Interwencje oparte na dowodach w celu ograniczenia progresji raka prostaty niskiego ryzyka u pacjentów pozostających w aktywnym nadzorze

Aktywny nadzór stanowi standardową strategię w postępowaniu względem raka prostaty niskiego ryzyka, pozwalającą uniknąć lub odroczyć interwencję radykalną przy zachowaniu bezpieczeństwa onkologicznego. Niektóre dane wskazują, że modyfikacje stylu życia, dieta, wybrane suplementy oraz niektóre leki mogą wpływać na biologię guza i ograniczać ryzyko progresji – choć nie można obecnie powszechnie ich rutynowo rekomendować.  Niniejszy artykuł podsumowuje najważniejsze interwencje oparte na dowodach, które mogą w przyszłości wspierać pacjentów pozostających w aktywnym nadzorze, gdy dowody na ich skuteczność zostaną potwierdzone. 

Rak prostaty niskiego ryzyka (Gleason 3+3, „ograniczony” objętość choroby, “niskie” PSA) cechuje się bardzo korzystnym korzystnym rokowaniem. Nawet 99% pacjentów z nowo rozpoznanym rakiem prostaty nie umrze z tego powodu w przebiegu 15 lat. Mimo to część pacjentów w trakcie aktywnego nadzoru wykazuje progresję stopnia złośliwości w kontrolnej biopsji lub progresję radiologiczną choroby. Badania prowadzone w ostatnich latach wskazują, że niektóre interwencje dietetyczne, suplementacyjne oraz farmakologiczne mogą modulować proces karcynogenezy i spowalniać rozwój choroby.

Interwencje dietetyczne

1. Dieta oparta na produktach roślinnych / dieta śródziemnomorska

Dieta bogata w warzywa, owoce, pełne ziarna, rośliny strączkowe, orzechy i ryby wiąże się z wolniejszym narastaniem PSA i (może) niższym ryzykiem progresji. Wykazano już dawno że zróżnicowana dieta śródziemnomorska jest korzystna dla zdrowia ogólnego. 
Mechanizmy obejmują: redukcję stanu zapalnego, poprawę wrażliwości insulinowej oraz zwiększoną podaż polifenoli.

2. Produkty bogate w likopen (np. pomidory)

Lykopen wykazuje właściwości antyoksydacyjne:

• obserwuje się zmniejszenie tempa narastania PSA,
• hamowanie szlaków IGF-1.

Co ciekawe, najlepsze efekty uzyskiwano w badaniach z żywnością (koncentrat pomidorowy), nie z suplementami.

3. Polifenole zielonej herbaty

Katechiny (szczególnie EGCG) wykazują działanie chemoprewencyjne:

• obniżenie PSA,
• redukcję markerów zapalnych,
• w badaniach prewencyjnych – redukcję rozwoju raka u pacjentów z HGPIN/ASAP.
  Dane w grupach aktywnego nadzoru raka prostaty są obiecujące, lecz wymagają dalszych badań.

Suplementy

1. Witamina D

Niedobór witaminy D wiąże się z agresywniejszym fenotypem raka prostaty, ale także nadmiar jest skorelowany z rakiem prostaty. Niestety, relacje te są nie do końca obecnie poznane:

W niewielkich randomizowanych badaniach klinicznych wykazano:

• wolniejsze narastanie PSA,
• redukcję liczby dodatnich wycinków w kolejnych biopsjach po suplementacji (2 000–4 000 IU/d).
  Korzyści są umiarkowane i najbardziej widoczne u osób z niedoborem. Ograniczeniem tu jest “stary” sposób wykonywania biopsji – nie była to biopsja fuzyjna. Suplementację witaminy D, monitorowaną laboratoryjnie, uznaje się obecnie za korzystną z przyczyn ogólnozdrowotnych. 

2. Kwasy omega-3 (EPA/DHA)

Wyniki badań są mieszane:

• Jedno badanie randomizowane prospektywne wykazało redukcję Ki-67. W trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym CAPFISH-3 uczestnicy stosujący dietę z większym udziałem kwasów omega-3 (np. z ryb) i ograniczeniem pokarmów bogatych w omega-6 wykazali 15% spadek wskaźnika Ki-67, markera proliferacji komórek nowotworowych, podczas gdy w grupie kontrolnej ten wskaźnik wzrósł o 24%. Autorzy sugerują, że taka modyfikacja diety (być może), może opóźnić potrzebę bardziej agresywnego leczenia u tych Panów, choć podkreślają konieczność dalszych badań nad długoterminowymi efektami.  Wymaga to bezwzględnie dalszej oceny – choć wiemy z innych badań że marker Ki-67 jest związany z progresją raka prostaty, przerzutami raka prostaty, i śmiercią z tego powodu.

• część wskazuje na słabszy wzrost PSA i działanie przeciwzapalne,
• inne nie wykazują korzyści,
  
  Całkowita żywność (ryby) wydaje się korzystniejsza niż wysokie dawki suplementów.

3. Ekstrakt z granatu

W niektórych badaniach wykazano wydłużenie PSA-DT (czasu podwajania stężenia PSA); jednak wyniki randomizowanych badania są niespójne.
Może modulować stres oksydacyjny, ale brak jednoznacznych dowodów na redukcję progresji w raku prostaty w aktywnym nadozrze. Nie mamy tu rekomendacji do postępowania klinicznego – tylko do dalszych badań.

Ważne: suplementy, takie jak wysokie dawki selenu czy witaminy E, wykazały działanie szkodliwe w kontekście raka prostaty (SELECT), dlatego nie są zalecane.

Interwencje farmakologiczne

1. Inhibitory 5-alfa-reduktazy (5-ARI): finasteryd, dutasteryd

Najsilniejsze dowody farmakologiczne dla AN.
W badaniu REDEEM:

• dutasteryd istotnie zmniejszył ryzyko progresji patologicznej i konieczności leczenia radykalnego u pacjentów w aktywnym nadzorze. Ale nie mamy tu rekomendacji do postępowania klinicznego – tylko do dalszych badań.
  5-ARI redukują PSA o ~30%, zmniejszają objętość prostaty i poprawiają dokładność biopsji.

2. Metformina

Metformina wykazuje działanie antyproliferacyjne i poprawia gospodarkę insulinową.
W badaniach obserwacyjnych u diabetyków – niższe ryzyko progresji.
Dane z RCT w populacji niediabetologicznej są ograniczone, lecz kierunkowo pozytywne.

Nie mamy tu rekomendacji do postępowania klinicznego – tylko do dalszych badań.

3. Statyny

Statyny modulują stany zapalne i biosyntezę androgenów.
Badania kohortowe konsekwentnie wykazują:

• mniejsze ryzyko progresji stopnia złośliwości,
• korzystny wpływ na PSA.
  Efekt zależy od dawki i czasu stosowania.
  Nie mamy tu rekomendacji do postępowania klinicznego – tylko do dalszych badań.

Bibliografia (wybór)

1. Andriole GL, et al. Effect of dutasteride on the progression of prostate cancer in men undergoing active surveillance (REDEEM trial). Lancet. 2011.
2. Chan JM, et al. Dietary patterns and prostate cancer progression in men on active surveillance. J Urol. 2016.
3. Marshall DT, et al. Vitamin D3 supplementation and prostate biopsy outcomes among men on active surveillance. J Clin Endocrinol Metab. 2012.
4. Freedland SJ, et al. Statins and prostate cancer progression in men in active surveillance. JAMA Oncol. 2015.
5. Demark-Wahnefried W, et al. Pomegranate extract and PSA kinetics in prostate cancer. Cancer Prev Res. 2008.
6. Ornish D, et al. Intensive lifestyle changes and PSA dynamics in men with low-risk prostate cancer. J Urol. 2005.
7. Fraser GE, et al. Plant-based diets and prostate cancer progression: observational evidence. Cancer Causes Control. 2020.
8. Meyer TE, et al. Omega-3 fatty acids and prostate cancer: evidence synthesis. Am J Clin Nutr. 2013.
9. Pollak M. Metformin and prostate cancer biology. Cancer Metab. 2013.
10. SELECT Trial Investigators. Selenium and vitamin E in prostate cancer prevention. JAMA. 2011.